丙环唑先溴化后环合工艺

　　我国每年需丙环唑原药约1000吨。目前国内丙环唑生产均为中试规模，生产能力为50~100吨/年。

　　丙环唑合成路线主要有两条，即先卤化后环合工艺、先缩合后环合工艺。第一种工艺是合成丙环唑的主要工艺，所用原料均已国产化，因氯化的合成收率和质量均差，所以一般采用溴化工艺。第二种工艺的特点是缩合反应酮的溴活性高可能缩合的收率较高，但过早引入不稳定的咪唑环使环合的收率可能降低。

　　济南大学的研究团队选择较为合理的先溴化后环合工艺路线，将合成路线如下设计：以乙酰氯为原料，经选酰氯与间二氯苯傅克酰化反应得 2,4-二氯苯乙酮，再经溴化环合，缩合得丙环唑。

　　间二氯苯的傅克酰化反应有现成的工艺条件，收率可达90%。2,4-二氯苯乙酮的溴化反应选择性较高，收率也可达90%。研究团队经对其环合条件和缩合进行工艺优化，如环合采用对甲苯磺酸和原甲酸三甲酯复合催化剂，以提高较贵的1,2-戊二醇的利用率，同时将环合的收率提高到90%以上。在缩合工艺中，他们加入相转移催化剂，以提高环合的收率和最终产品的质量。丙环唑的收率达到国内最高、成本最低、含量93%~95%。