提供功能和效力保障 ——细数疫苗研制中用到的化学品

　　抗击疫情的化工卫士⑨

　　1796年，当英国医生爱德华·詹纳开始接种牛痘预防天花开始，现代意义上的疫苗已经在世界上存在了200多年。1885年，法国科学家路易·巴斯德研制出以减毒方式研制出狂犬病疫苗时，如今广泛使用的减毒疫苗终于开始出现。从那时到现在，疫苗为人类战胜甚至消灭传染病作出了难以磨灭的贡献。人类历史上长期阴魂不散的传染病中，天花已经消灭，脊髓灰质炎几乎绝迹，乙肝也正在得到有效控制，这些都离不开疫苗的功劳。

　　然而，鲜为人知的是，在疫苗的生产、使用过程中，应用了大量的化学品，参与灭活、抗原提取、保存等程序，保障疫苗的功能和效力。在新冠肺炎病毒(COVID-19)肆虐，相关疫苗正在全世界火速研发之际，让我们来了解一下有关于疫苗研制中用到的化学品。

　　疫苗帮人类打败病毒

　　我国研发生产的各型脊髓灰质炎疫苗。(中国医学科学院医学生物学研究所 供图)

　　疫苗是将病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的自动免疫制剂。它来源于自然界存在的致病微生物，而不是通过人工手段直接合成的物质。人们常见的疫苗中，流感疫苗、乙肝疫苗等是利用流感病毒、乙肝病毒等通过不同手段制作的，还有利用细菌或螺旋体制作的疫苗，亦称为菌苗。不过也有以特定蛋白质为引，经由特定化学方法构造空间结构的疫苗，即适用于抗肿瘤或抗病毒感染的合成肽疫苗，但目前还没有实际应用。

　　一般常见疫苗分为含有活微生物体的疫苗和不含活微生物体的疫苗两种。减毒活疫苗是含有活微生物体的疫苗，是通过减少病原体的毒力，但仍保持它存活的疫苗。其采用感染因子，借由改变使病毒变的无害或降低毒性，常用的有卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等。不含活微生物体的疫苗包括灭活疫苗、类病毒疫苗和组分疫苗等，是将微生物整体灭活，或提取毒素，或提取抗原，从而达到促使免疫系统识别的目的，常用的有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。

　　疫苗的原理基于人体的获得性免疫功能，这是指人体的免疫系统与与特定病原体接触后，产生能识别并针对特定病原体启动免疫反应的功能。而疫苗，就是一个将减毒或无毒病原体带入人体，可使免疫系统发生特异性识别。当真正的病原体侵入人体后，已能够识别病原体的免疫系统就可以相对容易地消灭病原体了。

　　灭活疫苗需用甲醛

　　可以看到，如果人们想获得疫苗，获得减毒或者无毒的病原体是十分重要的。我们毕竟不能将真正的病原体注入人体，否则就不是在治病，而是在要命了。那么，这些毒性强大的病原体，是怎么变得服服帖帖，能够服务人类了呢?这就离不开减毒或灭活的工作。

　　减毒疫苗的生产和化工关系不大。实际上，减毒疫苗的来源是致病病原体的低毒性突变种，经过不断选择培养形成。不过，减毒疫苗的效力更强，只是有时会有一定危险性。

　　相对于减毒疫苗，灭活疫苗的生产中，对化工的需求更大一些。这是因为灭活疫苗的生产中需要利用一定的手段对病原体进行灭活。而在灭活中，就需要利用一定手段保证病原体失去活性。

　　灭活是指用物理(加热)或化学手段杀死病毒、细菌等，但是不损害它们体内有用抗原的方法。灭活病毒，会使病毒蛋白复杂但脆弱的空间结构受到破坏，蛋白不再有生理活性，所以失去感染、致病和繁殖能力。但是常规的灭活不影响病毒蛋白的一级结构，意思就是病毒蛋白的序列没有变化，仍然能够引发一部分免疫反应。所以，灭活的病毒具有抗原性，但失去感染力。

　　灭活疫苗中，比较常见的灭活剂是甲醛。我们知道，甲醛对人体来说不是一个好东西。对于病原体，尤其是病毒来说，也是如此。甲醛可以使蛋白质变性，也可以与核苷酸的氨基作用，这和甲醛致癌和保存尸体的原理没有太大区别。它也于疫苗生产过程中用来杀死不需要的病毒和细菌以免污染疫苗。

　　此外，狂犬疫苗中的病毒是用β-丙内酯灭活的。β-丙内酯可直接与病毒核酸作用，改变病毒核酸结构达到灭活目的。还有乙醚等物质可以裂解部分病原体，由它们的裂解片段可组成为裂解疫苗。

　　需要指出的是，由于灭活疫苗破坏了病原体，相对于减毒疫苗，灭活疫苗免疫效力比较低。

　　赋形剂不可忽视

　　说完了疫苗的减毒和灭活，您可能会想，如果我打的是灭活疫苗(比如流感疫苗)，会不会有甲醛之类的物质打进我的身体?这个您是大可放心，即使有，也比您吃水果日常摄入的甲醛要低得多。但是，成品疫苗里面确实要加一些其他物质，这个倒是确定的。

　　除了活性成分，为什么疫苗还要加入其他无关物质呢?这个其实很好理解，因为生物体提取的物质实在太容易分解，太容易腐烂了。所以，一个合格的疫苗里面，防腐剂、稳定剂和一定的佐剂是必须的，这些统称为赋形剂。由于疫苗使用场合的敏感性，疫苗的赋形剂可都是高纯度的化学制剂，而且他们确实有作用。

　　先说说佐剂，这是一种能引起强烈非特异免疫反应的化合物，它能提高疫苗的效果。佐剂通常包括金属盐、油和生物分子。金属盐里面，比较常用的是铝盐，这种佐剂能促进抗体的产生。作为一种佐剂，铝盐有着悠久的历史，可以追溯到1930年。尽管它被广泛使用，但有研究认为，铝会对神经系统造成损害，不过，鉴于谁也不会大剂量使用疫苗，铝盐仍然是良好的疫苗佐剂。再比如角鲨烯这种佐剂，是一种天然的油。还有使用其他天然物质为佐剂的例子，比如短小棒状杆菌、脂多糖、细胞因子等。

　　在来看防腐剂、稳定剂和乳化剂。这些也是必需的物质。许多疫苗使用的稳定剂和乳化剂，与食品工业中的没有区别。比如，稳定剂方面，明胶是最常见的稳定剂。它通常由猪皮深加工而成。其他稳定剂还包括甜味剂山梨醇、蔗糖和乳糖等。乳化剂方面，用于食品工业中的冰淇淋、明胶甜点、烧烤酱和腌制食品的聚山梨酯80很重要，它可以帮助其他成分保持可溶性，方便注射等操作。

　　需要着重说的是防腐剂。一个著名的防腐剂叫做硫柳汞，它本来是流感疫苗中最常见的高效防腐剂。能杀死可能污染疫苗的细菌和真菌。它是一种含有50%汞的有机化合物，这使一些人担心接触有害重金属。尽管没有任何证据证明其确实有害，部分国家仍然禁用了这种防腐剂。除此之外，其他的防腐剂还有2-苯氧乙醇、氯仿等。

　　多种疫苗火速开发中

　　针对仍在持续的新冠肺炎疫情，国外科研机构和制药公司正以“破纪录”的速度研发疫苗。参与各方纷纷拿出“看家本领”，或利用新技术、新平台研发新型疫苗，或提供新工具助力疫苗研究和试用。

　　在新冠病毒疫苗研发中，脱氧核糖核酸(DNA)疫苗和信使核糖核酸(mRNA)疫苗这两种相对较新的疫苗类型因各自优势而被寄予厚望。

　　传统疫苗通常使用灭活病毒的方式研制，包含完整的病毒，而DNA疫苗使用来源于病毒的、被称为“质粒”的一小段环状DNA片断，注射到肌肉中能够诱导机体产生良好的免疫应答，安全性和可靠性高。

　　美国伊诺维奥制药公司1月30日宣布，将与各方一起加紧开发针对新冠病毒的疫苗INO-4800。这家公司表示，其参与新疫苗研发的优势在于，拥有基于DNA药物平台快速开发新疫苗的能力，以及应对新发流行病威胁的有效经验。该公司此前研发的INO-4700是全球首批将进入人体试验的中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒疫苗。

　　mRNA在人类生物学中扮演着重要角色，它将储存在DNA中的指令传递到细胞中制造蛋白质。相关疫苗的原理在于，利用mRNA安全地将免疫系统预先暴露在病原体的一小部分蛋白质中，使免疫系统做好“战斗”准备。其优势在于制备步骤简单、开发与生产周期短，对流行病疫情可以较快反应。

　　美国莫德纳治疗公司1月23日宣布，将开发针对新冠病毒的mRNA疫苗。目前该公司已从中国公布的病毒基因序列中获得数据，成功将基因注入公司的mRNA平台中，使其开始指导蛋白质合成，这标志着第一步已取得成功。下一步将把这些蛋白质注入小鼠体内诱发免疫原性。德国CureVac公司日前也已宣布，将尽快且安全地将候选mRNA疫苗推进临床试验。

　　在中国国务院联防联控机制2月15日召开的新闻发布会上，科技部中国生物技术发展中心主任张新民表示，为确保尽早研发成功，在科研攻关应急项目中并行安排了多条技术路线，包括灭活疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等并行推进。目前，中国各研究团队的研发进度与国际进展基本保持同步，部分疫苗品种已经进入动物实验阶段。

　　新型技术提供助力

　　多种类型的疫苗研发齐头并进，国际上一批疫苗筛选、制备相关的新技术也在提供支持。

　　澳大利亚昆士兰大学1月24日宣布，正利用一种专利技术以期快速生产针对新冠病毒的疫苗。该校研究团队开发的这种“分子钳”技术，能够增加病毒蛋白的稳定性。研究人员尝试利用该技术开发针对MERS病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒和流感病毒的疫苗，已取得非常理想的实验效果。该校研究团队目前已获得新冠病毒的基因序列，正处于研制疫苗的初期阶段。

　　英国葛兰素史克公司2月3日宣布，将与国际组织“流行病防范创新联盟”合作，推进新冠病毒疫苗的全球研发。该公司的优势技术之一，就是对于疫苗生产十分重要的疫苗佐剂。据介绍，佐剂能够提高抗原的免疫原性、应答速度及耐受性，同时可降低抗原的用量。同样剂量的疫苗抗原，加入理想的佐剂后，可产出更多支同样效果的疫苗，这有助于针对流行病大规模生产疫苗。葛兰素史克公司表示，将通过与疫苗开发者合作，助力后者提升研发速度，并提高规模生产能力。该公司目前已向昆士兰大学提供AS03佐剂系统。AS03曾用作葛兰素史克公司H1N1、H5N1流感疫苗使用的佐剂，已被证明能诱导更强、更广泛的免疫应答。

　　科研机构加紧攻关、相关机构抓紧审批，公众期盼的新冠病毒疫苗有望尽快面世。同时应该看到，疫苗研发有自身的特定科学规律，不会一蹴而就。做好个人防护、减少在密闭空间内聚集等仍至关重要。