贵州大学发现靶向植物病毒“剪刀手”蛋白的新型手性抗病毒剂

　　2025年3月14日，贵州大学绿色农药全国农药重点实验室硕士生王小艺作为第一作者，宋润江教授和李向阳教授作为共同通讯作者，在国际知名学术期刊《Research》(即时IF=10.4)上发表了一篇题为“Carbene-catalyzed Phthalide Ether Functionalization for Discovering Chiral Phytovirucide that Specifically Targets Viral Nia Protein to Inhibit Proliferation”为题的交叉学科研究论文。团队将“N-杂卡宾催化方法学”及“抗植物病毒剂的发现”结合，成功发现了一种手性药物小分子(R)-3w能够特异性地与PVY-Nia蛋白的His150残基结合。这种结合干扰了Nia蛋白的功能，可能抑制了病毒多聚蛋白的切割，阻碍了病毒复制复合体(VRC)的形成，进而显著降低病毒在寄主体内的增殖(图1)。

图1：研究主要发现

　　随着全球人口的持续增长，预计到2050年将达到近100亿人，粮食安全问题日益严峻。植物病毒是农业生产中的主要威胁之一，其中马铃薯Y病毒(PVY)是危害马铃薯、辣椒、番茄等茄科作物的最具经济破坏性的病毒之一。传统的抗病毒策略主要集中在管理媒介蚜虫，但现有的直接抗病毒药物种类仍有限。因此，开发新型、高效、绿色的抗病毒农药具有重要的现实意义。PVY的核包含体A(Nia)蛋白在PVY的生命周期中具有关键的酶活性和生物学功能，如多聚蛋白的切割、VRC的形成等，这对病毒的复制、组装和致病性至关重要，因此成为开发新型抗PVY药物的潜在靶标。然而，虽然Nia蛋白在病毒生命周期中虽然具有关键作用，但目前针对Nia蛋白的小分子研究仍较少，大多数抗病毒药物仍然集中在对病毒外壳蛋白(CP)的作用上。

　　该研究的核心创新在于利用N-杂环卡宾(NHC)催化的反应，实现了对多种天然酚类化合物的苯酞官能化，这一方法不仅具有良好的产率和对映体选择性，还表现出优异的官能团耐受性。实验结果表明，(R)-3w表现出显著的抗PVY治疗活性，其抗PVY活性效果与外消旋体(Rac)-3w和对映异构体 (S)-3w具有显著差异，并且优于现有的商业抗病毒药物宁南霉素和利巴韦林。图2为(R)-3w的抗病毒机制：(R)-3w与PVY的Nia蛋白H150残基结合，可能干扰其多聚蛋白的正常切割，减少用于VRC形成的功能蛋白，从而抑制病毒增殖。该研究不仅为植物病毒的防控提供了新的理论依据，还为开发新型绿色农药提供了新的合成方法和潜在靶标。

图2：(R)-3w的推测作用机制

　　研究中所使用的野生型PVY侵染性克隆由山东农科院李向东教授团队构建并提供(Virus Research, 2020, 276: 197827.)，研究获国家自然科学基金(32302388和32330087)的支持。

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https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0637